2022-09-09
2022年8月30日，恒瑞医药官网发布新闻，其自主研发的1类新药羟乙磺酸达尔西利片（一种CDK4/6抑制剂）联合芳香化酶抑制剂治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲III期临床研究（SHR6390-III-302），在开展方案预设的期中分析时，由独立数据监查委员会（IDMC）判定主要研究终点——无进展生存期（PFS）达到方案预设的优效标准。研究结果表明，羟乙磺酸达尔西利片联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，可显著延长HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期。
目前乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一。恒瑞官网上也列出了2020年的乳腺癌的统计数据：2020年全球新确诊的女性乳腺癌人数约有226.1万例，占女性所有新发恶性肿瘤病例的24.5%。在我国2020年国内乳腺癌新发病例约41.6万例，死亡病例约11.7万例。目前国内患者乳腺癌发病率增长迅速，已经位列女性肿瘤发病谱首位，并且近50%患者治疗后会出现复发和转移。激素受体（HR）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%。
激素（HR）受体阳性乳腺癌患者的标准疗法是内分泌治疗，但内分泌治疗的原发性和继发性耐药常常导致治疗失败，究其原因就是无序和过度的细胞增殖。由于受到周期蛋白及其周期蛋白依赖性激酶（CDK）的控制，成年人正常细胞的有丝分裂周期大多逐渐减缓停滞，而周期蛋白D1及其CDK4和CDK6主要控制细胞有丝分裂周期由DNA合成前期进入DNA合成期，激素受体阳性乳腺癌细胞在雌激素和雌激素受体的刺激下，周期蛋白D1及其CDK4和CDK6结合，将抑癌蛋白Rb磷酸化而失去抑癌作用，细胞有丝分裂周期失控，从而导致细胞的无序和过度增殖。对于内分泌治疗耐药的激素受体阳性乳腺癌患者，CDK4和CDK6抑制剂可有效阻断细胞周期失控导致的恶性循环，因此CDK4和CDK6成为激素受体阳性乳腺癌患者的重要分子靶点。CDK4/6抑制剂作为新的靶向治疗药物，联合内分泌治疗可显著改善了HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的无进展生存期。
因此针对CDK4/6这个靶点，国外已上市了多款同靶点药物（CDK4/6抑制剂）：阿贝西利（礼来公司研发，已在中国上市）、琥珀酸瑞波西利（诺华公司研发，已在中国提交上市申请）、曲拉西利二盐酸盐（先声药业与美国G1 Therapeutics合作研发，已获批上市）、以及哌柏西利（辉瑞研发，全球首款，已在中国上市）。借助药智网的信息，我们也获得了同类产品的销售数据：阿贝西利2021年全球销售额为88.2821亿元RMB；琥珀酸瑞波西利2021年全球销售额为61.2789亿元RMB；全球首款新药哌柏西利2021年全球销售额为350.9692亿元RMB。
达尔西利是恒瑞医药自主研发的1类新药，是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，在2014年06月16日批准临床，于2021年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，临床期历经七年半。达尔西利在国内上市的产品名称为羟乙磺酸达尔西利片。有50、125、150毫克三个规格。商品名为艾瑞康。批准的适应症为：联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的复发或转移性乳腺癌患者。
SHR6390-III-302研究是一项评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑对比安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑作为HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的初始治疗的疗效和安全性的多中心、随机、对照、双盲的III期临床研究，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士担任主要研究者，全国42家中心共同参与。
本研究于2019年7月启动，按照2:1随机入组，共入组456例受试者。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括独立影像评估委员会(IRC)评估的PFS、总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、客观缓解持续时间（DOR）和安全性。该研究于近期完成主要研究终点——PFS的期中分析，IDMC判定主要终点的期中分析结果达到方案预设的优效标准。
III期临床研究结果表明：羟乙磺酸达尔西利片联合芳香化酶抑制剂作为初始治疗，可显著延长HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期。
经查询EvaluatePharma数据库，羟乙磺酸达尔西利片同类产品2021年全球销售额约为77.35亿美元。截止目前，羟乙磺酸达尔西利片相关项目累积已投入研发费用约51227万元。
与欧美国家相比，我国CDK4/6抑制剂的临床应用相对滞后。作为中国首个自主原研CDK4/6抑制剂，达尔西利的上市将有力推动CDK4/6抑制剂的应用可及性，令更多HR+/HER2-乳腺癌患者能够从规范治疗中获益。
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