近年来发现，PGK1既是是糖酵解途径中第一个产生ATP的酶，也能作为蛋白激酶在肿瘤的发生发展中起到重要的作用。之前我们已经在介绍了浙江大学的吕志民团队报道的PGK1作为蛋白激酶在肿瘤发生中协调糖酵解和TCA循环的工作，吕志民团队在针对PGK1研究中发表了许多重量级的文章，这一次我们简要介绍PGK1在细胞自噬方面的作用。

该方面工作来自吕志民团队于2017年在《Molecular Cell》发表的文章，《Molecular Cell》是国际重要期刊《Cell》的子刊，本文《Phosphoglycerate Kinase 1 Phosphorylates Beclin1 to Induce Autophagy》是开放性文章（Open Access）。

研究背景：自噬是细胞捕获细胞内蛋白质、脂质和细胞器并将它们输送到溶酶体室并在那里降解的过程。由此产生的分解产物，如氨基酸、核苷、碳水化合物和脂肪酸，为生物合成和能量产生提供底物，从而维持细胞代谢。自噬充当细胞管家的作用，对于维持细胞稳态至关重要。因此，致癌蛋白可以抑制自噬，而许多具有肿瘤抑制功能的蛋白可以刺激自噬反应。然而，许多癌细胞会上调自噬，这是支持新陈代谢、肿瘤发生和抵抗治疗所必需的。

在自噬启动期间，自噬小体成核需要一个包含ATG6或其哺乳动物同源物Beclin1的复合物。Beclin1招募的III类磷脂酰肌醇（PI）3-激酶VPS34（与VPS15和ATG14L的复合物），通过PI的3位的磷酸化生成磷脂酰肌醇3-磷酸（PI（3）P）。PI（3）P招募具有PI（3）P结合结构域的蛋白来调节细胞内运输和自噬小体形成。由Beclin1复合物启动的过程产生了新生的自噬小体膜，将货物封装在囊泡中，随后与溶酶体融合，产生自溶酶体。Beclin1和VPS34控制自噬活性，然而，调节Beclin1-VPS34复合物活性的确切机制仍有待进一步确定。此外，虽然自噬在代谢调节中起关键作用，但代谢酶是否直接参与调节自噬尚不清楚。

吕志民团队通过一系列的研究发现：

（1）缺少谷氨酰胺和缺氧会导致乙酰转移酶ARD1依赖性PGK1的K388位点的乙酰化；

（2）PGK1作为蛋白激酶在磷酸化Beclin1的S30位点；

（3）Beclin1的S30位点的磷酸化增强VPS34-Beclin1-ATG14L的复合物活性；

（4）Beclin1的S30位点的磷酸化是自噬启动和肿瘤发生所必需的；

吕志民团队最后揭示了PGK1与自噬之间的联系：证明了缺少谷氨酰胺和缺氧导致抑制mTOR介导的ARD1的S228位点磷酸化，导致ARD1和PGK1的关联以及随后的PGK1的K388位点乙酰化。乙酰化PGK1直接与Beclin1相互作用。重要的是，作为蛋白激酶的PGK1将Beclin1的S30位点磷酸化。这种不影响Beclin1-VPS34-ATG14L复合物形成的磷酸化改变了VPS34构象并显著增强了VPS34与磷脂酰肌醇（PI）结合的能力，从而显著增加了VPS34对磷脂酰肌醇3-磷酸（PI（3）P）产生的活性。因此，缺少谷氨酰胺和缺氧诱导的ARD1依赖性PGK1乙酰化和PGK1介导的Beclin1的S30位点的磷酸化是启动自噬所必需的，这有助于脑肿瘤的发展（见下图）。

图1. PGK1调节的自噬激活示意图。图片来源https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.01.027

总结：吕志民团队研究揭示了PGK1作为糖酵解酶和蛋白激酶在细胞代谢和自噬的相互调节中维持细胞体内的平衡的重要作用。揭示了PGK1作为蛋白激酶调节细胞应激诱导的自噬启动的作用机制。

原文出处：Xu Qian, Xinjian Li, Qingsong Cai, Chuanbao Zhang, Qiujing Yu, Yuhui Jiang, Jong-Ho Lee, David Hawke, Yugang Wang, Yan Xia, Yanhua Zheng, Bing-Hua Jiang, David X. Liu, Tao Jiang, and Zhimin Lu* Phosphoglycerate Kinase 1 Phosphorylates Beclin1 to Induce Autophagy., 《Molecular Cell》, 2017, 65, 5, 917-931.

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