在糖酵解途径中，丙酮酸激酶（PK）和磷酸甘油酸激酶1（PGK1）是仅有的两种ATP生成酶。磷酸甘油酸激酶1（PGK1）是糖酵解途径中第一个产生ATP的酶，它催化高能磷酸盐从1,3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）的1位转移到ADP，从而生成3-磷酸甘油酸（3-PG）和ATP。近几年研究发现PGK1表达在人类乳腺癌、胰腺导管腺癌、抗放射星形细胞瘤和耐多药卵巢癌细胞以及转移性胃癌、结肠癌和肝细胞癌细胞中上调。尽管PGK1在许多类型的人类癌症中过表达，但其促进肿瘤发展的机制仍不清楚。

浙江大学的吕志民团队经过多年的研究发现，PGK1也能作为蛋白激酶在肿瘤的发生发展中起到重要的作用。吕志民团队的研究发表在许多国际影响力很大的期刊杂质中。这里先简要介绍PGK1协调糖酵解和TCA循环的工作，后续会陆续介绍吕志民团队的其他重要工作。

本文来自吕志民团队于2016年在《Molecular Cell》发表的工作，《Molecular Cell》是国际重要期刊《Cell》的子刊，本文《Mitochondria-Translocated PGK1 Functionsas a Protein Kinase to Coordinate Glycolysis and the TCA Cycle in Tumorigenesis》是开放性文章（Open Access）。

研究背景：即使氧气充足，大多数癌细胞主要通过高速率的糖酵解和随后在细胞质中的乳酸发酵产生能量，而不是像大多数正常细胞那样通过线粒体中的丙酮酸氧化来产生能量。这称之为Warburg效应促进了肿瘤进展。线粒体丙酮酸代谢受丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK或PDK）的四种亚型（PDHK1-4）和丙酮酸脱氢酶（PDH）调节。其中PDHK1，其表达被缺氧诱导因子1α（HIF1α）上调，磷酸化PDH E1α亚基的S293位点，并失活PDH复合体，该复合体通常将丙酮酸转化为乙酰辅酶A（acetyl-CoA）和CO2；这导致丙酮酸代谢和三羧酸（TCA）循环耦合电子传递的抑制，从而减弱线粒体呼吸和活性氧（ROS）的产生。通过从线粒体消耗中排除丙酮酸，PDHK1的诱导可以促进糖酵解并增加丙酮酸转化为乳酸的速率。

吕志民团队通过一系列的研究发现：

（1）ERK和PIN1调节PGK1的线体转运；

（2）PGK1，作为蛋白激酶，磷酸化并激活PDHK1；

（3）PGK1抑制ROS产生并协调糖酵解和TCA循环；

（4）线粒体PGK1促进肿瘤细胞增殖和脑肿瘤发生；

吕志民团队最后揭示了通过糖酵解酶PGK1的亚细胞区室特异性调控来协调调节糖酵解和TCA循环的重要机制：缺氧应激、EGFR激活或K-Ras G12V或B-Raf V600E的表达导致PGK1在S203位点的ERK1/2依赖性磷酸化，导致PIN1依赖性PGK1顺反异构化，PGK1与TOM复合物结合，随后PGK1转运到线粒体。在线粒体中，PGK1在T338位点直接与PDHK1相互作用并使其磷酸化。这种磷酸化增强了PDHK1活性和PDHK1介导的PDH磷酸化，从而抑制了线粒体中PDH依赖的丙酮酸利用和ROS的生成，并增加了丙酮酸和乳酸的细胞质生成。这种代谢改变促进细胞增殖和肿瘤发生（见下图）。PGK1作为蛋白激酶发挥作用的证明突出了其作为糖酵解酶和蛋白激酶在糖酵解和线粒体代谢的综合调节中的双重作用。

总结下来：PGK1是一种细胞质糖酵解酶。有研究证明缺氧和致癌突变等条件激活ERK信号可以诱导PGK1的线粒体转运。线粒体PGK1作为蛋白激酶发挥作用，磷酸化并激活PDHK1，这种磷酸化抑制线粒体丙酮酸代谢和活性氧的产生并增强乳酸的产生，促进Warburg效应。从而促进肿瘤的发展。

原文出处：Xinjian Li, Yuhui Jiang, Jill Meisenhelder, Weiwei Yang, David H. Hawke, Yanhua Zheng, Yan Xia, Kenneth Aldape, Jie He, Tony Hunter, Liwei Wang, and Zhimin Lu*, Mitochondria-Translocated PGK1 Functionsas a Protein Kinase to Coordinate Glycolysis and the TCA Cycle in Tumorigenesis., 《Molecular Cell》, 2016, 61, 5, 705-719.

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