CAR-T治疗的副作用一直是困扰CAR-T发展的一个重要问题，科学家们为解决这个问题做了很多努力。

近日发表在CELL上的一篇文章展示了一种通过药物控制CAR-T细胞表面抗原数量从而减弱CAR-T治疗过程中副作用的方法，在CAR-T治疗过程中，CAR-T细胞的抗原结合结构域必须与肿瘤细胞表面的抗原决定簇发生适宜程度的结合，以此实现T细胞的激活，在这里T细胞表面的CAR数量需要达到一个阈值，否则T细胞无法充分激活，然而与此同时，这里还存在着其他阈值，如果CAR-T细胞携带的表面抗原数量超过了这些阈值就会导致过度激活，产生过量的细胞因子，在实体瘤治疗中还可能产生脱靶毒性。这篇文章展示的药物控制CAR-T平台使用了一种经FDA批准的小分子药物远程调控体内的CAR-T细胞，通过筛选选择出了一种反式调节方式，在T细胞质膜膜内侧表达一种蛋白酶，在CAR结构上添加该蛋白酶的识别位点，在给药的情况下，药物会与蛋白酶活性中心竞争性结合抑制其酶活性，而在取消给药后，释放的酶活性中心会切割CAR结构上的识别位点，使之失活，通过这种控制方法可以打开一个CAR-T治疗窗口,减弱CAR-T治疗的副作用。

此方法在设计之初，尝试过多种调控方式，包括在跨膜结构域与细胞内共激活结构域插入酶切识别位点和蛋白酶，在跨膜结构域和scFv之间插入蛋白酶和酶识别位点，但都不尽如人意，前者使得CAR表达率降低，CAR-T抗肿瘤能力下降，后者则导致CAR结构的spacer过长，影响CAR与肿瘤细胞表面抗原的结合，在第三代调节方式里，该团队决定采用一种对CAR结构影响最小的方法，只在CAR结构的跨膜结构域和细胞内结构域之间添加一段蛋白酶酶切序列，然后同时共表达一个含有跨膜结构域的蛋白酶，以一种反式的方式调节CAR-T活性。

该方法在实体瘤治疗上尤为有效，由于大多数实体瘤的靶点都在正常组织细胞上有低水平的表达，过高的CAR表达很容易导致脱靶毒性，而相对低水平的CAR表达则更容易靶向实体瘤，发挥更好的抗实体瘤效果。

最后作者表示，虽然该模式在小鼠上展示出了良好的效果，但由于人与鼠之间的物种差异，药物在人体内的药物动力学也存在差异，实际的临床效果可能没有鼠上展现的那么完美，如果该方法能够成功用于临床，那么将会解决CAR-T治疗中的许多难题，更好的控制CAR-T的体内活性，为每位患者提供更加稳健和个性化的治疗。

文献来源：DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.041

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