多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是由单克隆浆细胞不受控制的增殖引起的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，目前虽然有很多药可以用以缓解病情，但是都无法完全治愈并最终会走向复发，随着用药种类的增多，复发复发的间隙会越来越短，恶性程度越来越严重，预后越来越差，并演变成复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）。目前RRMM的治疗主要采用CD38单抗联合蛋白酶抑制剂（PIs），免疫调节剂（IMiDs），以及近年来大获成功的靶向BCMA的免疫疗法，如CAR-T和BCMA/CD3双特异抗体等。虽然靶向BCMA疗法疗效显著，但是随着用药的深入，部分病人难免会走向复发，因此，开发下一代疗法迫在眉睫。而靶向GPRC5D的免疫疗法包括双特异抗体和CAR-T疗法，在临床中获得了惊人的疗效，因此也许会是继BCMA之后又一个靶向治疗RRMM的靶点。

1、关于GPRC5D

GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是G蛋白偶联受体家族C组5成员D，其是一种G蛋白偶联孤儿受体，并且是7次跨膜的膜蛋白。研究表明，其主要是在浆细胞中表达，包括大部分恶性浆细胞来自MM患者。在MM患者中，GPRC5D mRNA的表达量与浆细胞负荷和基因畸变相关，而在正在组织中，其仅在表达硬角蛋白的细胞如毛囊中有表达。

2、双抗Talquetamab（GPRC5D/CD3）

Talquetamab（JNJ-64407564）是由强生开发的一款靶向GPRC5D/CD3的双特异抗体，该抗体的构建采用Genmab的DuoBody双特异抗体平台，抗体亚型为IgG4并进行了S228P,F234A, L235A突变 Talquetamab主要是通过结合CD3激活T细胞，从而诱导T细胞对GPRC5D阳性多发性骨髓瘤细胞进行杀伤。

在即将举办的2022 ASH会议上，强生将会披露RP2D剂量的相关临床数据。目前该药单药用药的RP2Ds剂量组分为两部分，：405μg/kg SC QW和800μg/kg SC Q2W，并且在全剂量给药前先进行低剂量给药降低CRS。

截至2022年5月16日，共有288位患者接受了RP2D剂量治疗，其中143位患者接受405μg/kg SC QW方案治疗，145位患者接受800μg/kg SC Q2W方案治疗。接受405μg/kg SC QW方案治疗的患者中，其ORR为73%，其中VGPR以上为58%，CR以上为29%。在三药难治患者中，ORR为72%，而在四药难治的患者中ORR为71%。800μg/kg SC Q2W相关疗效将会在ASH会议上披露。 

在安全性方面，两个RP2Ds剂量的主要副反应是CRS（其中3级CRS分别为2%和1%，没有发生四级及以上CRS反应），味觉障碍和贫血。

3、双抗RG6234

RG6234是由罗氏开发的2+1 型GPRC5D/CD3双特异抗体，其中含有两个靶向GPRC5D的结构域，与1+1型双抗体相比，2+1型GPRC5D/CD3双抗无论是在激活T细胞还是在肿瘤杀伤中都具有更强劲的效果。同时抗体进行Fc相关功能的沉默突变，用以降低ADCC等效应。

与强生的JNJ-64407564不同，在临床招募中，罗氏的RG6234允许之前接受过CAR-T，ADC或者双特异抗体疗法的患者入组。在给药方案上，其采用剂量递增的方法，从而可以有效的降低CRS副反应。其在第一疗程的Day1和Day8采用低剂量药物刺激，然后在Day15全剂量给药，后续每个疗程的第一天都是全剂量给药。全剂量从10ug到10000ug，该药物临床爬坡还设计了皮下给药组，具体设计目前还没有披露。

疗效：在剂量Ⅰ期临床的剂量爬坡实验中，静脉注射给药组共有49位患者接受评估，其中ORR为71.4%，缓解高于VGPR为57.1%， CR为12.2%，sCR为16.3%；而在皮下给药剂量组，患者接受30-7200ug的剂量，共48位患者接受评估，其ORR为60.4%，缓解高于VGPR为为39.6%，CR为20.8%，sCR为4.2%。

安全性方面，最常见为CRS反应，IV和SC治疗组分别为82.4%和77.8%，其中3级及以上的CRS分别为2.0%和1.9%。在发生时间上，RG6234和之前其它类似给药方案相同，多数CRS发生在第一个疗程。类ICANS副反应发生率分别为8.6%，三级及以上为1.9%。

4、OriCAR-017

在靶向GPRC5D的CAR-T疗效中，原启生物的OriCAR-017（自体GPRC5D靶向的嵌合抗原受体 T 细胞）细胞疗法在国内目前处于领先地位，并且在今年10月份获得FDA的孤儿药资格认定。在今年的ASCO会议上，其公布了初步的临床疗效。在剂量递升的Ⅰ期临床中，10位患者接受不同剂量的治疗（截止日期为2022.04.30）

在疗效方面，OriCAR-017治疗的客观缓解率（ORR）为100%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）率为60%。既往接受过抗BCMA CAR-T治疗的5例患者可进行疗效评估，2例达到sCR，2例达到VGPR，1例达到PR。

而在安全性方面，未出现剂量限制性毒性。最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症和贫血（图4）。未报告神经系统毒性。所有患者均出现细胞因子释放综合征（CRS），有9例等级为1级，1例等级为2级。

5、BMS-986393 (CC-95266)

BMS-986393是由BMS开发的靶向GPRC5D的CAR-T细胞疗法，目前同样处于临床Ⅰ期。截至2022.05.24，临床共招募21位患者，部分患者在接受治疗前曾接受过BCMA靶向治疗，其中17位患者接受治疗并进行了评估。根据其目前披露的信息显示，25*106，75*106和150*106三个不同剂量组的ORR分别80%，86%和100%。CRS发生率随着细胞剂量的提升也大幅度提升，但是CRS都是1-2级。另外，该疗法在前两个剂量组中出现了1级的ICANS副反应。

6、MCARH109

MCARH109是由纪念斯隆凯瑟琳癌症中心开发研究的靶向 GPRC5D 的二代CAR T疗法，利用4-1BB共刺激结构域和CD3ζ信号结构域。在体外研究中，MCARH109展现了良好的疗效，同时其也在BCMA耐药模型展现了较好的活性。其Ⅰ期临床研究结果在今年9月份的《新英格兰医学杂志》上发表。

该Ⅰ期临床共治疗评估17位RRMM患者，这些患者在接受MCARH109治疗前平均接受过4线治疗（4-14），其中10位患者（59%）接受过靶向BCMA的靶向治疗，并且8位（47%）接受过靶向BCMA CAR-T疗法。17位患者接受了四种不同剂量的治疗：25*106，50*106，150*106和450*106

所有剂量组的总体ORR为71%，VGPR为59%，CR为35%。而在25-150*106剂量组中，治疗的总体ORR为58%，VGPR为42%，CR为25%。在接受过BCMA靶向治疗的患者中，总体的ORR为70%，CR为60%这基本上和总体治疗的疗效持平。而在没有接受过BCMA靶向治疗的患者中，总体ORR同样为71%，VGPR为57%，CR为29%。该结果表明，靶向GPRC5D的疗法和患者是否接受过BCMA靶向疗法无关，也在一定程度上表明这两个靶点具有独立性。

安全性：在安全性方面，在450×106 CAR T细胞剂量下，1名患者出现4级细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），2名患者出现原因不明的3级小脑疾病。在接受25×106至150×106细胞剂量的12名患者中，未发生任何级别的小脑功能障碍、ICANS或3级及以上级别的细胞因子释放综合征，因此该疗法的安全剂量为150*106。

7、总结

GPRC5D是继BCMA后又一个靶向治疗RRMM的靶点，目前有2款双特异抗体进入临床，并且在初步的临床中展现了非常好的疗效。而在CAR-T开发方面，目前已经有三款药物进入临床，包括BMS的BMS-986393，原启生物的OriCAR-017和纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的MCARH109，这些药物同样在初期的临床中展现了惊人的疗效。而且，从目前的临床数据来看，GPRC5D的双抗和CAR-T疗法在靶向BCMA疗法复发患者中同样具有良好的疗效，因此也许会是BCMA耐药后的一个有效治疗手段。

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