在过去的几十年中，患有阿尔茨海默症（Alzheimer′s disease, AD）的老年人数量迅速增加。阿尔茨海默症是最常见的中枢神经退行性疾病，长期以来，科学家们认为，错误折叠的β-淀粉样蛋白聚集体在大脑中积聚并形成斑块，导致记忆丧失和神经元死亡。这个β淀粉样蛋白学说一直被认为是阿尔兹海默症主流的发病机制。然而，针对β淀粉样蛋白学说机制而开发的药物要么临床试验失败，要么上市后争议不断（如Aducanumab），之前我们也报道了关于阿尔茨海默病的颠覆性研究（见前文“阿尔茨海默症研究最新的颠覆性进展”），提出了“先有神经细胞死亡，后有细胞外淀粉样斑块出现”的观点。而针对β淀粉样蛋白学说的机制，数十年来有很多研究团队重点研究β-淀粉样蛋白斑块与疾病症状之间缺失的联系。

2022年6月16日，著名的期刊Cell旗下的子刊《Cell Metabolism》（今年最新影响因子为31.373）最新上线了来自韩国基础科学研究所（Institute for Basic Science，IBS）的C. Justin Lee和Hoon Ryu研究组发表的题为“Astrocytic urea cycle detoxifies Ab-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer’s disease”的文章，确定了星形细胞通过调节尿素循环来影响阿尔茨海默病。这项关于AD的最近进展也由全球最权威的科学新闻网EurekAlert!进行报道，在Medicalxpress网站也进行专门报道。

早在2020年，C. Justin Lee小组就在Nature的子刊《Nature Neuroscience》杂志（今年最新影响因子为28.771）上发表文章称，大脑中称为星形胶质细胞的星形细胞与阿尔茨海默病及其进展密切相关。在研究了基本的细胞通路以及它们在大脑星形胶质细胞中的变化后，他们发现了其中缺失的环节：β-淀粉样蛋白在大脑中转化为尿素。

尿素循环被广泛研究和理解为肝脏和肾脏中的主要代谢途径，这是我们消化和排泄过程的一部分。在肝脏中，尿素循环将氨（蛋白质消化过程中产生的有毒产物）转化为尿素，尿素很容易被我们的肾脏以尿液的形式排出体外。令人惊讶的是，之前的研究报道了阿尔茨海默症患者大脑中尿素的增加，这导致Lee团队怀疑尿素循环是否在该疾病的病理中发挥了什么作用。最终结果他们发现尿素循环在阿尔茨海默病患者大脑的星形胶质细胞中“开启”，以清除有毒的β-淀粉样蛋白聚集体并以尿素的形式将其清除。

尽管，听起来应该是有益的，但是Lee团队发现，尿素循环的开启同样会导致鸟氨酸（另一种在细胞中积累并需要清理的代谢物）的产生。在这种情况下，辛勤工作的星形胶质细胞会产生鸟氨酸脱羧酶1（ODC1）来处理积累的鸟氨酸并将其转化为腐胺（丁二胺）。因此，这会增加大脑中神经递质γ-氨基丁酸（GABA）以及过氧化氢（H₂O₂）和氨等有毒副产物的水平。

图1. 下一代RNA测序和代谢物分析表明，星形胶质细胞的非循环尿素代谢在反应性AD样条件下转变为循环状态。图片来源：https://medicalxpress.com/news/2022-06-astrocytic-urea-brain-memory-impairment.html

这种氨进一步反馈到尿素循环中并继续这个过程，导致越来越多的有毒副产品积累。这些星形胶质细胞释放的高水平GABA对神经元传递起到抑制作用，最终导致阿尔茨海默病患者的记忆丧失。见下图2：

Lee团队在2020年（《Nature Neuroscience》）发现过氧化氢（H₂O₂）是导致病变星形胶质细胞严重反应，导致神经元细胞死亡的主要因素。现在，最新的这项研究的新发现准确地解释了GABA、H₂O₂和氨的增加如何导致和加剧与阿尔茨海默病相关的记忆丧失和神经元细胞死亡。

Lee团队在转基因阿尔茨海默病小鼠模型中发现，鸟氨酸脱羧酶1的星形胶质细胞特异性基因沉默能够阻止小鼠大脑海马体中过量的GABA产生和神经元抑制。这些动物在与记忆相关的行为任务中表现更好，在ODC1敲低后几乎完全从AD相关的记忆丧失中恢复。此外，在ODC1基因沉默的小鼠大脑中，β-淀粉样蛋白斑块的数量显著减少，这表明尿素循环更有效地清除了积累的蛋白质，而不会导致H₂O₂、GABA和氨等有害副产物的积累。见下图2：

图2：星形细胞尿素循环影响阿尔茨海默病。图片链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.05.011

这项工作的第一作者JU Yeon Ha表示：“多年来，科学家们一直在争论反应性星形胶质细胞的有益和有害作用，而根据这项研究的结果，我们小组能够清楚地划分有益的尿素循环和鸟氨酸向腐胺和GABA的有害转化，从而为阿尔茨海默病大脑中星形胶质细胞的双重性质提供了证据。”

该研究的通讯作者C. Justin Lee主任评论说：“根据这项研究的结果，我们能够最终描绘出将β-淀粉样蛋白斑块与星形胶质细胞反应性联系起来的途径，从而首次揭示反应性星形胶质细胞中存在功能性尿素循环。首次。我们还发现人类AD患者大脑中的ODC1酶水平升高，提高了将我们的小鼠研究结果转化为人类的可能性，并表明ODC1可能是一种新的和强大的疾病治疗靶点，抑制它可以清除β-淀粉样蛋白斑块，并改善记忆。”

参考资料：

1、科学新闻网Eurkalert！：The astrocytic urea cycle in the brain controls memory impairment in Alzheimer’s disease。链接网址：https://www.eurekalert.org/news-releases/956475

2、Medicalxpress网站报道：How the astrocytic urea cycle in the brain controls memory impairment in Alzheimer's disease. 链接网址：https://medicalxpress.com/news/2022-06-astrocytic-urea-brain-memory-impairment.html

3、Chun, H., Im, H., Kang, Y.J. et al. Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer’s disease via H2O2− production. Nat Neurosci 23, 1555-1566（2020）.

链接网址：https://doi.org/10.1038/s41593-020-00735-y

4、Yeon Ha Ju, Mridula Bhalla, Seung Jae Hyeon, Ju Eun Oh, Seonguk, Yoo, Uikyu Chae, Jea Kwon, Wuhyun, Koh, Jiwoon Lim, Yongmin Mason Park, Junghee Lee, Il-JooCho, Hyunbeom Lee, HoonRyu, C. Justin Lee., Astrocytic urea cycle detoxifies Aβ-derived ammonia while impairing memory in Alzheimer’s disease. Cell Metabolism. 2022, in press, 链接网址：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.05.011

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