作为第二大神经退行性疾病，全世界有超过1000万人患有帕金森病（Parkinson’s disease，PD）。帕金森病多发生在中老年人群，主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体的其它部分的震颤，身体失去了柔软性，变得僵硬，这与纹状体内的多巴胺（dopamine，DA）含量显著减少有关。而且随着人口年龄的增长，帕金森病其患病率还会进一步增加，开发有效治疗帕金森病的药物也是科学家、学者和制药公司的当务之急。

目前治疗帕金森病的药物主要是在脑内通过脱羧形成多巴胺的左旋多巴以及联合用药（如美多芭、息宁）以及单胺氧化酶B（monoamine oxidase-B，MAO-B）抑制剂（第一代MAO-B抑制剂司来吉兰、第二代抑制剂雷沙吉兰、第三代抑制剂沙芬酰胺）。科学家、学者和制药公司也希望能找到新的靶点来治疗帕金森病，之前的研究发现富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）突变是帕金森病最常见的遗传危险因素。LRRK2激酶活性的增加被认为损害溶酶体功能，并可能导致帕金森病。LRRK2突变占家族性帕金森病的4-5%和散发性帕金森病的1-2%。因此抑制LRRK2可能成为帕金森病的一个有前途的疾病改善治疗靶点。

2022年6月8日，著名的《科学》杂志的子刊《Science Translational Medicine》（2021-2022年的影响因子为17.956）发表了名为“Preclinical and clinical evaluation of the LRRK2 inhibitor DNL201 for Parkinson’s disease”的文章。这是有Denali Therapeutics主导的向LRRK2的小分子药物DNL201在临床前与临床1期和1b期的研究成果。

文章指出DNL201是一种研究性的、CNS渗透的、ATP竞争性的、选择性的“first-in-class”的小分子LRRK2激酶抑制剂。在临床前模型中，DNL201抑制LRRK2激酶活性，这可以通过降低LRRK2在丝氨酸-935位点（pS935）和Rab10（LRRK2的直接底物）在苏氨酸73位点（pT73）处的磷酸化来证明。DNL201对LRRK2的抑制在疾病细胞模型（包括来自原代小鼠星形胶质细胞和戈谢病患者（Gaucher disease）的成纤维细胞）中表现出改善的溶酶体功能。并且以药理学相关剂量向食蟹猴长期使用DNL201时，并没有发现不良反应。

然后，又在分别对122名健康志愿者和28名帕金森病患者进行的1期和1b期临床试验中，单剂量和多剂量的DNL201抑制LRRK2，并且在证明LRRK2通路参与和下游溶酶体生物标志物改变的剂量下具有良好的耐受性。在健康志愿者和帕金森病患者中均观察到DNL201的脑脊液渗透。这些数据支持以下假设：即LRRK2抑制剂有可能在通常安全且耐受良好的剂量下纠正帕金森病患者的溶酶体功能障碍，从而保证LRRK2抑制剂作为PD治疗方式的进一步临床开发。

最后对临床前和临床1期和1b期的总结：DNL201是一种“first-in-class”的CNS渗透的LRRK2激酶抑制剂，可降低LRRK2活性并恢复细胞和动物模型中的溶酶体功能。在健康志愿者和帕金森病患者中，DNL201抑制LRRK2激酶活性，并在安全且通常耐受良好的剂量下表现出对溶酶体功能的影响。

在2022年5月31日，Denali Therapeutics和渤健（Biogen）合作，共同宣布已在全球开始给药临床2b期LUMA研究评估BIIB122（即DNL151）的疗效和安全性（与安慰剂相比）。临床2b期LUMA将招募大约640名早期帕金森病参与者。

LUMA是一项2b期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估BIIB122（即DNL151）在30-80岁早期帕金森病患者中的安全性和有效性。参与者将被随机分配接受每天一次口服BIIB122（即DNL151）或安慰剂。LUMA的主要终点是运动障碍协会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）第II部分和第III部分在治疗期间的综合评分确认恶化时间。

Denali Therapeutics和渤健（Biogen）正在共同开发和共同商业化BIIB122（即DNL151），用于帕金森病的潜在治疗。BIIB122临床开发计划包括LRRK2致病性变异帕金森病患者的LUMA临床2b期研究和的LIGHTHOUSE临床3期研究。

Denali首席医疗官Carole Ho医学博士认为“LUMA研究的启动标志着BIIB122（即DNL151）作为帕金森病潜在的“first-in-class”口服LRRK2疗法发展的一个重要里程碑。我们期待继续与百健（Biogen）和帕金森病社区合作，共同实现将BIIB122开发为帕金森病患者和家庭的潜在治疗选择的统一目标。”

参考资料：

[1]Jennings, Danna et al. (2022) Preclinical and clinical evaluation of the LRRK2 inhibitor DNL201 for Parkinson's disease. Science translational medicine 14(648): eabj2658. DOI:10.1126/scitranslmed.abj2658. 网址链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj2658

[2]Denali Therapeutics and Biogen announce initiation of phase 2b study of LRRK2 inhibitor in Parkinson’s disease. 网址链接：https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=8866&type=api

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