2型糖尿病（T2D）是当前世界上最为常见的一种代谢疾病。近几十年来患病人数持续增长，在中国，患2型糖尿病的人数也是一直增加。众所周知，2型糖尿病主要是由于遗传、环境等多种因素，导致胰岛素调节血糖的能力下降，并伴随胰岛β功能缺陷引发的。治疗2型糖尿病，除了使用大分子药物如胰岛素以及胰岛素类似物或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1）之外，常用的小分子药物如双胍类药物（如二甲双胍等）、磺脲类药物（如格列美脲等）、格列奈类药物（如瑞格列奈等）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖等）、噻唑烷二酮类药物（如罗格列酮等）、DPP4抑制剂（如西他列汀等）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2，如卡格列净）以及联合用药。

2021年9月，日本批准了新的治疗2型糖尿病的小分子药物Imeglimin（化学名：Imeglimin hydrochloride，商品名：Twymeeg）。结构见下图（左）。这是一种 “first in Class”的新型口服药物，由Poxel SA公司研发，这是一家总部位于法国里昂的生物制药公司，在日本与合作伙伴住友制药（Sumitomo Dainippon Pharma）联合推出Imeglimin。这标志着Imeglimin在全球范围内首次通过审批上市，日本则是第一个批准Imeglimin的国家。

Imeglimin是首个新型含四氢三嗪结构类的口服药物，与二甲双胍的结构相近，但是作用方式与二甲双胍不同。Poxel SA的研究人员认为，线粒体的功能缺陷是导致2型糖尿病的关键因素。因此Imeglimin是具有一种以线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）为靶点的新型作用机制（mechanism of action，MOA），Imeglimin是一种具有双重作用机制的口服化合物，直接设计用于增加胰岛素分泌以响应葡萄糖和改善胰岛素抵抗。通过靶向线粒体，Imeglimin对胰岛β-细胞具有直接作用，以增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）（并可能防止β-细胞质量的损失）；增强的胰岛素作用发生在肝脏和骨骼肌中。潜在的细胞效应包括线粒体功能的调节和胰岛β-细胞中的额外效应，以增强NAD+的生成，这有助于胰岛素分泌放大通路中的Ca++动员。如下图所示

Imeglimin的作用机制（MOA）。（图片来源：https://www.poxelpharma.com/en_us/pipeline/diabetes）

在日本，Imeglimin的监管批准，基于III期临床开发项目TIMES的数据。该项目中包括3个关键性III期研究（TIMES1，TIMES2，TIMES3），涉及日本超过1100例患者，在所有3个试验中，Imeglimin均达到了主要终点和目标，并显示出良好的安全性和耐受性。

迄今为止，Imeglimin已经在美国、欧洲和日本开展的28个临床试验中，已对400名非糖尿病受试者和1800多名2型糖尿病患者进行了评估。在这些试验中，Imeglimin的耐受性良好，我们观察到，与安慰剂相比，糖化血红蛋白（HbA1c）和其他血糖指标有统计学意义的显著降低。

Imeglimin是Poxel公司第一款实现商业化的产品。与住友制药联合在日本上市后，Poxel公司和住友制药准备将Imeglimin能在中国和其他东亚以及东南亚国家开发和商业化。他们相信拥有新的作用机制的Imeglimin能造福更多的2型糖尿病患者。

参考文献：Poxel公司官网：PTWYMEEG®（Imeglimin）：An Approved Novel Drug for Type 2 Diabetes with a Differentiated Mechanism of Action

网站链接：https://www.poxelpharma.com/en_us/pipeline/diabetes

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