以下文章来源于微信公众号Antibody Research，作者追溯

▎追溯

CD3双特异抗体，在血液瘤得到肯定。但在实体瘤迟迟得不到突破。机理跟CAR-T相似，CAR-T所引起的安全性，耐受性问题，CD3双特异抗体也同样需要面对。

在“Target arm affinities determine preclinical efficacy and safety of anti-HER2/CD3 bispecific antibody”这篇文章中，研究者对anti-HER2/CD3双特异抗体临床前亲和力对药效和安全性进行了相关研究。CD3抗体，我们都知道亲和力不宜过高，但往往忽视了HER2抗体的亲和力要求，这篇文章就做了相关的实验，证明TAA端HER2抗体也不宜有过高的亲和力，避免毒性的发生。

但即便有很多研究者，从各个方面优化CD3双抗的设计，也都未能在实体瘤得到突破。

实体瘤因为本身的特性，以及患者肿瘤微环境的差异性，CD3双抗单药可能很难有非常理想的结果。实体瘤常分为desert，excluded，inflamed三种情况。这三者，T细胞浸润程度有非常大的区别。导致CD3双抗很难在全人群的实体瘤中，有亮眼的结果。指望CD3XHER2双抗引导外周T细胞透过血管浸润肿瘤组织，是一件非常难得事情，这仿如蚂蚁爬到大象的身上，要牵着大象走到河的对面，大象能听从蚂蚁的可能性能有多大呢。

如果我们要想使CD3双抗在实体瘤奏效，那么就要想着破坏掉实体瘤的封闭微环境，让外部免疫细胞充分的浸润到肿瘤中来。

这一点其实科济生物做了一个不错的尝试，科济的预处理治疗方案比较独特，采用FNC方案：在第 -4 天和第 -3 天输注氟达拉滨 25 mg m - 2；在第 –4、–3 和 –2 天输注环磷酰胺 250 mg m - 2（FC氟达拉滨和环磷酰胺，清除淋巴细胞）；在第–3天给药nab-paclitaxel （白蛋白紫杉醇）100 mg 或 gemcitabine （吉西他滨）1,000 mg 。

也就是说，在科济的CT041 CAR-T Claudin18.2临床治疗中，是化药（白蛋白紫杉醇或者吉西他滨）联用CAR-T Claudin18.2对患者进行治疗。

在临床前和临床研究表明，白蛋白紫杉醇可以转运穿过内皮细胞，在肿瘤基质中积聚并破坏癌症-基质相互作用。给予低剂量白蛋白紫杉醇可显著降低肿瘤相关髓源性抑制细胞的积累和免疫抑制活性。因此，非细胞毒性剂量的白蛋白紫杉醇，在一定程度上可以改善 CAR T 细胞的浸润和功能。

先前260 mg/m2  Q3W 紫杉醇白蛋白二线治疗效果显示，ORR为27.8%，DCR为59.3%，一例病人完全缓解。中位PFS和中位OS分别为2.9个月和9.2个月，也是证明白蛋白紫杉醇本身对于胃癌治疗的有效性。

而CT041 CAR-T Claudin18.2在既往接受至少2线治疗失败、接受II期推荐剂量(RP2D) 2.5×10⁸ CAR-T细胞治疗的18例胃癌/胃食管结合部癌患者中，也就意味着这是至少是三线治疗，8例（44%）患者既往接受过抗PD-(L)1单抗治疗。中位随访时间为输注后7.6个月，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和9.5个月。而绝部分患者已经已经紫杉醇耐药。

所以，在一定程度是可以看到化药（白蛋白紫杉醇或者吉西他滨）联用CAR-T Claudin18.2对治疗效果的提升的。

CD3双抗绝大部分是结合于外周T细胞。也可以借鉴科济的这种给药模式，化药联合CD3双抗。

包括HER2，CLDN18.2单抗在内的绝大多抗体药物，是需要化疗的联用才能展现出效果的。众所周知，HER2，CLDN18.2单抗是需要ADCC的，这类单抗是具有双重功能的，就是一方面衔接NK细胞，一方面衔接肿瘤细胞。CD3双抗也是类似，一方面衔接T细胞，一方面衔接肿瘤细胞。而这些免疫细胞绝大多数是存在于外周血。一部分是需要原本肿瘤微环境中的免疫细胞起作用，但更重要的是依赖肿瘤外的免疫细胞的支援。如果只依赖肿瘤微环境中原有的免疫细胞，单抗自身就有很好的药效了，其实却不然。

化药的作用，第一，化药作为小分子药物，更利于浸润到肿瘤微环境，造成肿瘤组织的破坏，第二化药作用于肿瘤细胞，造成肿瘤细胞的杀伤，肿瘤细胞碎片释放，形成一个炎性微环境，引起免疫细胞的趋向作用，第三对于肿瘤微环境内免疫抑制细胞的破坏，如Treg，TAM。

化药在一定程度上可以改善肿瘤外部免疫细胞的浸润。

单抗针对于实体瘤需要化药联用，双抗为什么就不需要呢？我检索不少CD3双抗在实体瘤领域的临床设计，都是单药，没有考虑的化药的联用，整体CD3双抗在实体瘤领域效果不佳。科济生物的CART CLDN18.2临床设计，给出了一定指导。

同时，结合单抗的临床设计，其实还是有必要去从联合化疗的这个方向考虑的。

信达同时开发了CLDN18.2的单抗，双抗，ADC，CAR-T全赛道。 

对于其CD3x CLDN18.2双抗，项目编号IBI-389，目前已在一期临床，为单药或联合治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib期研究。这项研究已得到国家药品监督管理局的批准（2021LP01491）。这次讨论先且不说具体的药物结构设计，CD3双抗针对实体瘤，设计理念一般往高安全性，低毒性，尽可能提高给药窗口这一方向去走。

CD3双抗一类，其实可以看作为激动剂一类。冒然的跟PD1抑制剂联用，需要慎重考虑。

2022年3月14日，百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb) 和 Nektar宣布偏向性IL-2（Bempegaldesleukin）联合PD-1抗体Opdivo治疗转移性黑色素瘤的三期临床未达到PFS和ORR的主要终点。我担心也会发生类似CD40抗体与PD1抗体联用的事情，于是写了文章“Nektar偏向性IL-2联合PD1抗体临床失败，重蹈CD40抗体联用PD1抗体覆辙”。

细胞因子也罢，激动剂也罢，都有过度激活系统免疫细胞的能力，而活化的T细胞中PD1的表达量是未活化的T细胞的PD1表达量的5倍左右，个体差异可能会导致表达量的差异。所以这就造成了前后有一个很大的药物需求差。人体是否能承受通过提高5倍PD-1抑制剂给药剂量来弥补这个药物需求差，是要打个问号的，可以想见是很难的。

系统性的药物过度暴露与分布，削弱了药物浸润肿瘤，因为毒性的问题，可能很难增大给药窗口。可以尝试加大PD1抗体的给药剂量，弥补因激动剂的缘故造成额外系统暴露的一部分药物的损失，进而有富余的药物浸润至肿瘤。前提是病人能够承受。

所以我们看到的一些结果，激动剂与PD1抑制剂联用，病人OS可能更短。这其实可以类比，病毒性感冒，导致人体免疫系统过度激活，有案例证明可以使得一些癌症病人痊愈，但是根据文献的统计，病人因此死亡的案例更多，毕竟肿瘤患者相对来说是脆弱的。如下图，CD40激动剂联用O药。中位OS，O药联合化疗为16.7个月，CD40激动剂联用O药及化疗组为10.1个月。

CD3xCLDN18.2双抗，根据以往CD3双抗在实体瘤上的数据结果推断，效果可能不会太好，而联用PD1抑制剂，可能也很难得到好的结果。不去否定这个临床，这个临床肯定是有做的必要的，毕竟摸索剂量，安全性和耐受性最为重要，但是疗效上可能未必会有好的结果。

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